Canavan-taudin oireet, syyt, hoidot

Canavanin tauti se on harvinainen geneettinen tauti, joka ilmenee, koska aivoissa olevat hermosolut ovat vahingoittuneet eivätkä kykene kommunikoimaan keskenään.

Tämä tauti on läsnä missä tahansa yhteiskunnassa ja etnisessä ryhmässä, vaikka se on paljon yleisempää Ashkenazi-juutalaisväestössä (asettuu Keski-Euroopan itäosaan) ja heidän jälkeläisilleen, joihin vaikuttaa jokainen 6 400–13,00 ihmistä. Maailmanlaajuinen esiintyvyys ei ole tiedossa.

Canavanin taudin ominaisuudet

Tämä tauti kuuluu leukodystrofioiden ryhmään. Tähän luokkaan kuuluvat kaikki geneettiset häiriöt, joissa neuroneiden akseleita ympäröivä myeliinikotelo on vaurioitunut, ja siksi neuronien välillä ei ole hyvää viestintää.

Tämän taudin yleisin ja vakavin muoto on vastasyntynyt tai infantiili. Tämä Canavan-taudin muoto vaikuttaa vastasyntyneisiin lapsiin tai heidän ensimmäisiin elinvuosiinsa.

Lapsilla, jotka kärsivät tästä taudista, ei ole mitään ongelmia ensimmäisten elämänkuukausien aikana, mutta ne alkavat kukoistaa 3 ja 5 kuukauden välillä.

Tärkeimmät oireet johtuvat kehityksessä olevasta alijäämästä, jossa lapsilla on motorisia ongelmia, jotka estävät heitä kääntymästä, kääntämällä päätään tai istumasta ilman tukea.

Muita yleisiä oireita ovat lihasheikkous (hypotonia), pään epänormaali kehitys (makrosephalia) ja ärtyneisyys. Vähemmässä määrin heillä voi myös olla ongelmia syömisen, kouristusten ja unihäiriöiden vuoksi.

Toinen harvinaisempi muoto on Canavanin sairaus, joka alkaa keski-lapsuudessa tai nuoruudessa. Lapsilla ja nuorilla, joilla on tämä tauti, on ongelmia kielen kehityksen ja motoristen taitojen kanssa, mutta nämä ongelmat ovat usein niin lieviä, että niitä ei tunnisteta Canavan-taudin oireiksi..

Canavan-tautia sairastavien ihmisten elinajanodote on hyvin heterogeeninen, ja se vaihtelee merkittävästi sairauden alkamisen ajankohdan mukaan..

Lapset, jotka kärsivät vastasyntyneestä tai pikkulasten muodosta, elävät yleensä vain muutaman vuoden, vaikka jotkut saavuttavat nuoruuden ja hyvin harvat aikuisuuteen asti. Vaikka nuorten muotoa kärsivillä on normaali elinajanodote.

oireet

Kuten jo mainittiin, Canavanin taudin kaksi hyvin erilaista muotoa: vastasyntyneen tai lapsuuden alkaminen ja keski-lapsuuden tai nuoruuden alkaminen.

Vastasyntyneen tai lapsen alku

Canavanin vastasyntyneen tai lapsen puhkeamisen sairauden oireet ovat hyvin vakavia, eivät yleensä huomaa 3-50 kuukauden ikäisiksi, ja niihin sisältyy makrosephalia, pään motorisen kontrollin menetys ja kehitysvaikeudet. Kehitysvaje tulee selvemmäksi, kun lapsi kasvaa.

Vakavimmat oireet ovat moottoriin liittyviä ongelmia, koska lapset eivät pysty istumaan tai seisomaan ilman tukea, kävelyä tai puhumista. Vanhempien hypotonia voi johtaa spastisuuteen.

Vaikka heillä on kaikki nämä moottoriongelmat, he voivat oppia vuorovaikutuksessa sosiaalisesti, hymyilemään, huomaamaan esineitä ...

Jotkut lapset kärsivät myös optisesta atrofiasta, joka aiheuttaa visuaalisia ongelmia, vaikka he voivat silti tunnistaa esineitä visuaalisesti.

Kun oireet kasvavat, ne pahenevat ja aiheuttavat unihäiriöitä, kohtauksia ja ruokintaongelmia. Lapsi tulee täysin riippuvaiseksi ja tarvitsee apua tehtävän suorittamiseen.

Näiden lasten elinajanodote on melko lyhyt, useimmat kuolevat muutaman vuoden kuluttua, vaikka jotkut elävät nuoruudessaan tai aikuisikään.

Keskimääräinen lapsuus tai nuoruus

Canavanin sairaus, joka alkaa keski-lapsuudessa tai nuoruudessa, on lievempi kuin edellinen. Oireita ovat verbaalisen ja motorisen kehityksen vaikeudet.

Vaikka ne ovat yleensä niin lieviä, että niitä ei tunnisteta Canavan-taudin oireiksi, tämä sairaus diagnosoidaan yleensä virtsa-analyysin jälkeen, koska yksi markkereista on N-asetyyli-asparagiinihapon (NAA) suuri pitoisuus. , sen lyhenne englanniksi) virtsaan.

syyt

Tämä tauti johtuu mutaatiosta ASPA-nimisessä geenissä. Tämä geeni on aspartoasylaasin entsyymin, joka vastaa NAA: n molekyylien hajottamisesta, kontrolli.

ASPA-geenin mutaatio aiheuttaa aspartaasylaasia sen tehokkuuden vähentämiseksi, joten se ei hajoa tarpeeksi NAA-molekyylejä, ja tämän aineen pitoisuus on suuri. Mitä nopeammin tämä mutaatio tapahtuu, sitä huonompi vaikutus on.

Vaikka NAA-molekyylien toiminta ei ole hyvin ymmärretty, ne näyttävät osallistuvan vesimolekyylien kuljettamiseen hermosolujen läpi ja tämän aineen ylimäärä estää uuden myeliinin muodostumisen ja tuhoaa olemassa olevan. Tämä aiheuttaa sen, että neuronien väliset yhteydet eivät toimi oikein ja aivot eivät pysty kehittymään normaalisti.

Lisäksi tämä tauti voidaan periä autosomaalisesti resessiivisellä tavalla. Jos siis parin jokainen jäsen on ASPA-geenin patogeenisen variantin kantaja ja he päättävät saada lapsen, he todennäköisesti:

• Lapsi esittelee taudin 25 prosentissa tapauksista.
• Lapsi on liikenteenharjoittaja 50 prosentissa tapauksista, mutta sillä ei ole ongelmia.
• Poika ei ole edes kuljettaja 25%.

On erittäin tärkeää, että riskiryhmään kuuluvilla henkilöillä, tässä tapauksessa Ashkenazi-juutalaisten jälkeläisillä, on geneettinen analyysi, jotta voidaan tarkistaa, ovatko ne ASPA-geenin kantajia ennen lapsen saamista.

hoito

Hoito riippuu taudin muodosta ja oireista, joita kukin yksilö esittää.

Vastasyntyneen tai pikkulasten Canavan-taudin hoito

Tällä hetkellä Canavanin taudille ei ole parannuskeinoa, joten käytettävissä olevat hoidot keskittyvät parantamaan potilaan elämänlaatua antamalla tukea, ravitsevia ja kosteuttavia ja ehkäisemällä ja hoitamalla infektioita..

On suositeltavaa, että lapset saavat fysioterapiahoitoa parantamaan heidän asennettaan ja motorisia taitojaan, ehkäisemään ja hoitamaan kontraktuureja ja lihasongelmia, kuten decubitus-haavaumia. He voivat myös osallistua terapeuttisiin ja koulutusohjelmiin viestintätaitojensa parantamiseksi.

Lääkehoito sisältää epilepsialääkkeitä, jos lapsi kärsii kohtauksista, asetatsolamidi (tuotenimi Diamox)^®) vähentää solunsisäistä painetta ja botuliinitoksiinin (Botox) injektioita^®) hoitamaan spastisuutta, jos se on läsnä.

On tarpeen seurata joka kuudes kuukausi tarkistaakseen lapsen tilan ja sen kehityksen.

Canavanin taudin hoito keski-lapsuudessa tai nuoruudessa

Ihmiset, jotka kärsivät tästä taudin muodosta, kokevat paljon lievempiä oireita, joten he tarvitsevat yleensä vain hoitoja, joilla parannetaan kieltään tai erityisopetusta. He eivät tarvitse lääkitystä.

Lapsen tilan vuosittaista seurantaa suositellaan.

Uudet hoitomateriaalit

Muiden hoitomuotojen tehokkuutta sekä ihmisillä että eläinmalleilla tutkitaan parhaillaan.

Tutkimukset ihmisillä

- Ei-virus-vektori

Geenitransplantaatin tehokkuutta tutkitaan Canavanin taudin lasten aivoissa käyttäen virusvektoria.

Ensimmäiset tulokset osoittavat, että tällainen transplantaatio on lapsille hyvin siedetty ja aiheuttaa joitakin biokemiallisia, radiologisia ja metabolisia muutoksia, mutta ei ole hyödyllistä parantaa tautia, jotta testejä tehdään edelleen (Leone ym. 2000, Janson et ai. vuoteen 2002).

- Vektori VAAV2

McPhee et ai. (2006) suorittaa tutkimuksen, jossa terve ASPA-geeni siirretään useisiin lasten vartalon paikkoihin käyttäen AAV2: ta vektorina. Yhdessä testissä, joihin osallistui 10 vapaaehtoista lasta. Kolmessa niistä elinsiirto työskenteli ja neutraloi vasta-aineensa, mutta yksikään lapsista ei parantunut.

- Litium-sitraatti

Litiumtsitraatti voi vähentää NAA-pitoisuuden tasoa aivoissa, joten Assadi et ai. (2010) päätti suorittaa kokeilun, jossa he antoivat litiumsitraattia 6 henkilölle Canavanin taudilla 60 päivän ajan.

Havaittiin, että NAA: n pitoisuus tasot basaaliganglioneissa ja etummaisen lohkon valkoisessa aineessa, vaikka kliinisiä parannuksia ei löytynyt.

- Glyserolitriasetaatti

Aspartoasylaasientsyymien puute aiheuttaa aivoissa alhaisen asetaattitason, joten Mahavarao ja hänen tiiminsä (2009) päättivät antaa glyserolitriasetaatin kahdelle potilaalle, joilla on Canavalin tauti, nostaakseen asetaattitasonsa ja nähdäkseen onko se lisääntynyt myös aspartoasylaasin tasot.

Potilaat sietivät yhdistettä hyvin, vaikka kliinisiä parannuksia ei löytynyt. Ne suorittavat parhaillaan testejä antamalla suuremman määrän glyserolitriasetaattia.

Tutkimukset eläimillä

Yksi tapa luoda taudin edustavia eläinmalleja on luoda eläimiä tyrmäys. Nämä eläimet, tavallisesti hiiret, on muunnettu geneettisesti taudin muuttuneen geenin poistamiseksi tai muuttamiseksi. Tässä tapauksessa modifioitu geeni on ASPA-geeni.

Eläinmallit auttavat ymmärtämään paremmin tautia, tutkimaan sen biologista korrelaatiota ja tarkistamaan uusien hoitojen tehokkuutta.

Matalon et ai. (2003) käytetyt hiiret tyrmäys tarkistaa geeniterapian tehokkuus AAV2: lla vektorina. He havaitsivat, että myeliinikoteloissa oli tapahtunut parannuksia, mutta vain joissakin osissa, ei koko aivoissa.

Surendran-tiimi yhteistyössä Genzyme Corporationin (2004) kanssa testasi kantasolujen siirtoa. He havaitsivat, että uusia oligodendrosyyttejä oli tuotettu, mutta ne eivät riitä palauttamaan kaikki myeliinikuoret.

Toinen joukkue yritti hoitoa, joka sisälsi korvata aspartoakiclasa-entsyymit, jotka eivät toimineet hyvin uusien, jotka injektoitiin hiiren peritoneumiin. tyrmäys.

Lyhyen aikavälin tulokset osoittivat, että entsyymit onnistuivat läpäisemään veri-aivoesteen (saavuttamalla tavoitteensa) ja pystyivät merkittävästi vähentämään NAA-tasoja aivoissa. Vaikka nämä tulokset ovat lupaavia, on tarpeen tehdä pitkäkestoinen tutkimus pitkäaikaisvaikutusten tarkistamiseksi (Zano et al., 2011).

diagnoosi

Ensimmäiset merkit, jotka varoittavat lääkäreitä siitä, että jotakin ei ole oikein, ovat fyysikot, erityisesti hypotonia ja macrocephaly.

Normaalisti, jos näitä oireita havaitaan, lapselle tehdään yleensä neurovärjäystutkimus sen tarkistamiseksi, onko hänellä merkkejä leukodystrofiasta, kuten valkoisen aineen pienempi tiheys. On huomattava, että tämä testi on vähemmän tehokas lapsilla, joilla on Canavan-tauti, joka alkaa keski-lapsuudessa tai nuoruudessa.

Kun on osoitettu, että lapsi kärsii leukodystrofiasta, tehdään tarkempia testejä muiden tautien sulkemiseksi pois.

• Tarkista NAA-tasot kanssa:
  • Virtsan analyysi.
  • Amnionin nesteen analysointi (jos lapsi ei ole vielä syntynyt).
• Tarkista aspartaasiklassientsyymien aktiivisuus kautta:
  • Ihosolujen viljelmät fibroblastitasojen tarkistamiseksi (vaikka tämä testi on epäluotettava).
  • Tämän entsyymin tasot valkosoluissa ja verihiutaleissa.
  • Amniosyytit (sikiön solu), jos lapsi ei ole vielä syntynyt.

Viimeinen vaihe taudin vahvistamiseksi olisi geneettisen tutkimuksen suorittaminen seuraavalla tavalla:

1. Tarkistetaan, onko olemassa joitakin ASPA-geenin patogeenisia variantteja (tunnetuimmat ovat p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter ja pAla305Glu).
2. Jos vain yksi näistä muunnoksista on läsnä tai mikään ei ole läsnä, suoritetaan sekvensointianalyysi.
3. Jos sekvensointianalyysistä löytyy vain yksi variantti tai mikään ei, suoritetaan päällekkäisyyden ja poistamisen analyysi.

viittaukset

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litium-sitraatti vähentää liiallista aivojen sisäistä N-asetyyli-aspartaattia Canavanin taudissa. Eur J Paediatr Neurol. 2010: 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., McPhee SW, M.E. (2000). Aspartoasylaasigeeni siirtyy nisäkkään keskushermostoon, jolla on terapeuttisia vaikutuksia Canavanin taudille. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glytseryylitriasetaatti Canavanin taudille: pieni annos tutkimus imeväisillä ja suurempi annos toksisuuden kannalta tremorirotan mallissa. J Inherit Metab Dis. 2009: 32: 640 - 50.
5. Matalon R, S Surendran, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, matalon KM, renkaiden vaihdon SK, Wei J, CS Peden, Ezell EL, Muzyczka N Mandel RJ. Adeno-assosioitunut virus-välitteinen aspartoasylaasigeeni siirtyy kauhu-taudin aivoon. Mol Ther. 2003: 7: 580-7.
6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan Disease. R. Pagon, M. Adam, ja H. Ardinger, GeneReviews (Internet-sivu). Seattle: Washingtonin yliopisto.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J., Shera D, L Lioutermann Feely M, Freese A, s Leone immuunivasteita AAV-vaiheen I tutkimuksessa varten canavanin tauti. J Gene Med., 2006, 8: 577-88.
8. Kansallinen terveyslaitos, NIH. (21. kesäkuuta 2016). Canavan Disease. Haettu osoitteesta Genetics Home Reference.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, R. Matalon hermoesiastesolut erilaistuvat Hiiri oligodendrosyyttien aivoissa hiirimallissa, jossa hiirillä on canavanin tauti . Brain Res Dev Brain Res. 2004, 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Aspartoasylaasin modifiointi potentiaaliseen käyttöön entsyymikorvaushoidossa Canavan-taudin hoidossa. Mol Genet Metab. 2011: 102: 176-80.