Kinolonien toimintamekanismi ja luokitus

 kinolonit ovat synteettisiä farmakologisia aineita, joissa on bakteriostaattisia ja bakterisidisiä vaikutuksia, joita käytetään laajalti infektioiden hoidossa sekä ihmis- että eläinlääketieteessä. Se on lääke, joka on täysin syntetisoitu laboratoriossa.

Tämä erottaa sen klassisista antibiooteista, kuten penisilliinistä, jossa koko molekyyli (penisilliini) tai hyvä osa siitä (puolisynteettiset penisilliinit) tuotetaan elävän olennon (penisilliini, sieni) tapauksessa. Kinoloneja on käytetty 20. vuosisadan 60-luvulta lähtien, ja ne ovat kehittyneet vuosikymmenien aikana.

Tämän kehityksen puitteissa sen molekyylirakenteessa on otettu käyttöön muutoksia, jotka lisäävät sen tehokkuutta, lisäävät sen tehoa ja laajentavat toimintakokonaisuuttaan.

Kinolonit on jaettu useisiin "sukupolviin", joista jokainen erottuu edellisestä toisistaan ​​hienovaraisilla muutoksilla sen rakenteessa, mutta jolla on suuri vaikutus sen kliinisiin sovelluksiin..

indeksi

• 1 Toimintamekanismi 
  • 1.1 Topoisomeraasi II: n inhibitio 
  • 1.2 Topoisomeraasi IV: n esto 
• 2 Kinolonien luokittelu
  • 2.1 Ensimmäisen sukupolven kinolonit
  • 2.2 Toisen sukupolven kinolonit 
  • 2.3 Kolmannen sukupolven kinolonit 
  • 2.4 Neljännen sukupolven kinolonit 
• 3 Viitteet

Toimintamekanismi

Kinolonit vaikuttavat bakteereihinsa häiritsemällä DNA: n päällekkäisyyttä bakteerisoluissa.

Jotta bakteerit olisivat elinkelpoisia, DNA: n jatkuvaa päällekkäisyyttä tarvitaan bakteerien replikaation mahdollistamiseksi. Samoin on olennaista, että DNA: n säikeet erotetaan lähes jatkuvasti, jotta RNA: n transkriptio ja siten erilaisten bakteerien elinaikaan välttämättömien yhdisteiden synteesi voidaan tehdä..

Toisin kuin korkeampien organismien eukaryoottisoluissa, joissa DNA kehittyy harvemmin, bakteerisoluissa se on prosessi, joka tapahtuu jatkuvasti; siksi häiritsemällä prosessia sääteleviä mekanismeja on mahdollista poistaa solujen elinkyky.

Tämän saavuttamiseksi kinolonit ovat vuorovaikutuksessa kahden perus- entsyymin kanssa DNA: n replikaatiossa: topoisomeraasi II ja topoisomeraasi IV.

Topoisomeraasin II inhibitio 

DNA-replikaation prosessin aikana sen kaksoiskierukka- rakenne purkautuu segmenteillä. Tämä synnyttää sen, että sen alueen ulkopuolella, jossa molekyyli on erotettu, muodostuu "superkalvoja".

Topoisomeraasi II: n normaali toiminta on "leikata" molemmat DNA-säikeet kohdassa, jossa muodostuu positiivinen superkäämitys, jolloin DNA-segmentit, joilla on negatiivinen superkäämitys, jännityksen lievittämiseksi molekyyliketjussa ja auttavat ylläpitämään sen topologiaa normaali.

Pisteessä, jossa johdetaan kielteisiä kierteitä, ligaasitoimet, jotka kykenevät liittämään leikkoketjun molemmat päät ATP-riippuvaisen mekanismin avulla..

Juuri tässä prosessin osassa kinolonit käyttävät toimintamekanismiaan. Kinoloni on sijoitettu topoisomeraasi II: n DNA: n ja ligaasidomeenin välille, muodostamalla molekyylisidoksia molempiin rakenteisiin, jotka kirjaimellisesti "lukitsevat" entsyymin, joka estää sen liittymästä uudelleen DNA: han.

DNA-juosteen fragmentointi

Tällä tavalla DNA-juoste, jonka täytyy olla jatkuvaa, jotta solu olisi elinkelpoinen, alkaa fragmentoitua, jolloin solu replikoituu, DNA-transkriptio ja yhdisteiden synteesi solun avulla mahdottomaksi, mikä lopulta johtaa sen hajoamiseen (tuhoutumiseen).

Sitoutuminen topoisomeraasiin II on kinolonien pääasiallinen vaikutusmekanismi gram-negatiivisia bakteereja vastaan.

Kemiallisten modifikaatioiden käyttöönotto tämän lääkkeen viimeisimmissä sukupolvissa on kuitenkin mahdollistanut sellaisten molekyylien kehittymisen, joilla on aktiivisuutta grampositiivisia bakteereja vastaan, vaikka näissä tapauksissa vaikutusmekanismi perustuu topoisomeraasi IV: n estoon.. 

Topoisomeraasi IV: n esto 

Kuten topoisomeraasi II: lla, topoisomeraasi IV pystyy erottamaan ja leikkaamaan DNA: n kaksoisseliksin, mutta tässä tapauksessa yhtään segmenttiä ei syötetä negatiivisella kiharalla..

Topoisomeraasi IV on elintärkeä solujen päällekkäisyyden negatiivisissa bakteereissa, koska "tytärbakteerin" DNA pysyy kiinnittyneenä "emäksisen bakteerin" DNA: han, mikä on topoisomeraasi IV: n tehtävä erottaa molemmat säikeet täsmälliseen kohtaan, jotta että molemmilla soluilla (progenitor ja tytär) on kaksi täsmälleen yhtä suurta DNA-kopiota.

Toisaalta topoisomeraasi IV auttaa myös poistamaan DNA: n säikeiden erottamisen tuloksena syntyneet superullat, vaikka ne eivät juurikaan kiertäisi säikeitä..

Häiritsemällä tämän entsyymin vaikutusta kinolonit eivät ainoastaan ​​estä bakteerien päällekkäisyyttä, vaan johtavat myös bakteerin kuolemaan, jossa ei-funktionaalisen DNA: n pitkä juoste kerääntyy, mikä tekee sen mahdottomaksi noudattaa sen elintärkeitä prosesseja.

Tämä on erityisen käyttökelpoinen grampositiivisia bakteereja vastaan; täten on tehty intensiivistä työtä sellaisen molekyylin kehittämiseksi, joka kykenee häiritsemään tämän entsyymin toimintaa, mikä saavutettiin kolmannen ja neljännen sukupolven kinoloneissa.

Kinolonien luokittelu

Kinolonit jaetaan kahteen suureen ryhmään: ei-fluoratut kinolonit ja fluorokinolonit.

Ensimmäinen ryhmä tunnetaan myös ensimmäisen sukupolven kinoloneina ja sen kemiallinen rakenne liittyy nalidiksiinihappoon, joka on luokan tyypin molekyyli. Kaikista kinoloneista nämä ovat sellaisia, joilla on eniten rajoitettu toiminnan spektri. Tällä hetkellä niitä määrätään harvoin.

Toisessa ryhmässä ovat kaikki kinolonit, joissa on kinoliinirenkaan asemassa 6 tai 7 fluoriatomi. Niiden mukaan ne luokitellaan toisen, kolmannen ja neljännen sukupolven kinoloneiksi.

Toisen sukupolven kinoloneilla on laajempi spektri kuin ensimmäisen sukupolven kinoloneilla, mutta ne rajoittuvat edelleen gramnegatiivisiin bakteereihin. 

Kolmannen ja neljännen sukupolven kinoloneja suunniteltiin omalta osaltaan vaikuttamaan myös grampositiivisiin bakteereihin, joille niillä on laajempi spektri kuin edeltäjillään.

Alla on luettelo kullekin ryhmälle kuuluvista kinoloneista. Luettelon ensimmäisessä paikassa on kunkin luokan antibioottityyppi, eli parhaiten tunnettu, käytetty ja määrätty. Muissa asemissa nimetään vähemmän tunnettuja ryhmän molekyylejä.

Ensimmäisen sukupolven kinolonit

- Nalidiksiinihappo.

- Oksoliinihappo.

- Pipemidihappo.

- sinoksasiini.

Ensimmäisen sukupolven kinoloneja käytetään tällä hetkellä vain virtsan antiseptinä, koska niiden seerumipitoisuudet eivät saavuta bakterisidistä tasoa; siksi niillä on tärkeä rooli virtsatieinfektioiden ehkäisyssä, varsinkin silloin, kun ne aikovat suorittaa instrumentointimenetelmiä samalla tavalla.

Toisen sukupolven kinolonit 

- Siprofloksasiini (ehkä eniten käytetty kinoloni, erityisesti virtsatietulehdusten hoidossa).

- ofloksasiini.

Siprofloksasiini ja oflaxiini ovat toisen sukupolven kinolonien, joilla on bakterisidinen vaikutus, kaksi pääasiallista edustajaa sekä virtsateissä että systeemisessä ympäristössä..

Lomefloksasiini, norfloksasiini, pefloksasiini ja rufloksasiini kuuluvat myös tähän ryhmään, vaikka niitä käytetään harvemmin, koska niiden vaikutus rajoittuu pääasiassa virtsateihin..

Gram-negatiivisia bakteereja vastaan ​​kohdistuvan aktiivisuuden lisäksi toisen sukupolven kinoloneilla on myös vaikutusta joihinkin enterobakteereihin, stafylokokkeihin ja tietyssä määrin Pseudomonas aeruginosaa vastaan..

Kolmannen sukupolven kinolonit 

- Levofloksasiini (tiedetään olevan ensimmäisten kinolonien joukossa, jotka vaikuttavat streptokokkeihin ja jotka on virallisesti osoitettu hengitystieinfektioissa).

- balofloxacin.

- temafloksasiini.

- Paxufloxacina.

Tässä antibioottien ryhmässä annettiin aktiivisuutta gram-positiivista vastaan, joka uhrasi vähän aktiivisuutta gram-negatiivista vastaan.

Neljännen sukupolven kinolonit 

Tämän ryhmän antibioottityyppi on moksifloksasiini, jonka tarkoituksena oli yhdistää yhdellä lääkkeellä klassinen aktiivisuus ensimmäisen ja toisen sukupolven gram-negatiivisia fluorokinoloneja vastaan ​​kolmannen sukupolven grampositiivista aktiivisuutta vastaan.

Gatifloksasiini, klinafloksasiini ja prulifloksasiini kehittyivät yhdessä moksifloksasiinin kanssa; kaikki nämä ovat laaja-spektrisiä antibiootteja, joilla on systeeminen aktiivisuus gram-negatiivisia, grampositiivisia (streptokokkeja, stafylokokkeja), epätyypillisiä bakteereita (klamydia, mykoplasma) ja jopa p. aeruginosa.

viittaukset

1. Hooper, D. C. (1995). Kinolonin toimintatapa. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., ja Brighty, K. E. (1996). Fluorokinolonin antibakteeriset aineet: SAR, vaikutusmekanismi, resistenssi ja kliiniset näkökohdat. Lääketieteelliset tutkimukset, 16 (5), 433 - 486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Kinolonien vaikutusmekanismi Escherichia coli DNA -gyraasia vastaan. Mikrobilääkkeet ja kemoterapia, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R. & Lilley, S. H. (2000). Kinoloniantibioottien uusi luokitus ja päivitys. Amerikkalainen perhelääkäri, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Fluorokinolonien luokittelu ja rakenne-aktiivisuussuhteet. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Kinolonit: menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Kliiniset tartuntataudit, 41 (täydennys2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Uuden desfluori (6) kinolonin, BMS-284756, antibakteerinen spektri. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia, 44 (12), 3351-3356.