p53 (proteiini) rakenne, toiminnot, solusykli ja sairaudet



p53 on apoptoosia edistävä proteiini, joka toimii solurakenteen anturina vasteena hyperproliferatiivisille signaaleille, DNA-vaurioille, hypoksialle, telomereiden lyhentymiselle ja muille.

Sen geeniä kuvattiin aluksi onkogeeninä, joka liittyy eri syöpätyyppeihin. Nyt tiedetään, että sillä on kyky suppressoida kasvaimia, mutta se on myös välttämätön solujen eloonjäämiselle, mukaan lukien syöpäsolut.

Kykenee pysäyttämään solusyklin, sallien solun säätää ja selviytyä patologisista vaurioista, tai jos on peruuttamattomia vaurioita, se voi laukaista solun itsemurhan apoptoosin tai "vanhenemisen" avulla, joka pysäyttää solujen jakautumisen.

P53-proteiini voi säätää useita soluprosesseja positiivisesti tai negatiivisesti, ylläpitämällä homeostaasia vakio-olosuhteissa.

Katalyytti transkriptiotekijänä, p53 toimii säätelemällä sykliiniriippuvaista kinaasia p21 koodittavan geenin transkriptiota, joka on vastuussa solusyklin sisääntulosta.

Normaaleissa olosuhteissa soluilla on alhainen p53-taso, koska tämä on ennen aktivointia vuorovaikutuksessa MDM2-proteiinin kanssa, joka toimii ubikvitiiniligaasina ja merkitsee sitä hajoamiseen proteosomeissa.

Yleensä DNA-vaurion aiheuttama jännitys synnyttää p53: n fosforylaation lisääntymisen, mikä vähentää MDM2-proteiinin sitoutumista. Tämä johtaa p53-konsentraation lisääntymiseen, mikä sallii sen toimia transkriptiona.

P53 sitoutuu DNA: han toimimaan transkriptiotekijänä, inhiboimalla tai edistämällä geenien transkriptiota. Kaikki DNA-kohdat, joihin proteiini sitoutuu, sijaitsevat konsensussekvenssien 5'-alueella.

indeksi

  • 1 Rakenne
  • 2 Toiminnot
  • 3 Solusykli
  • 4 Taudit
    • 4.1 Li-Fraumeni-oireyhtymä
  • 5 Viitteet

rakenne

P53-proteiinin rakenne voidaan jakaa kolmeen alueeseen:

(1) aminopää, jolla on transkriptionaalisen aktivoinnin alue; se sijaitsee 4: stä kuudesta tunnetusta fosforylaatiokohdasta proteiinin säätämiseksi.

(2) Keski-alue, joka sisältää erittäin konservoituneiden sekvenssien lohkoja, joissa suurin osa onkogeenisista mutaatioista sijaitsee.

Tämä alue on välttämätön p53: n spesifiseen sitoutumiseen DNA-sekvensseihin, ja on havaittu, että siinä on myös metalli-ionien sitoutumiskohtia, jotka näyttävät ylläpitävän proteiinin konformaatiorakenteita..

(3) karboksyyliterminaali, joka sisältää oligomerointi- ja ydin- lokalisointisekvenssit; tällä äärimmäisellä kahdella muulla fosforylaatiokohdalla. Tutkijat ovat kuvailleet tätä aluetta p53: n monimutkaisimpana.

P53: n karboksyyliterminaali sisältää alueen, joka säätää negatiivisesti p53: n spesifistä sitoutumiskapasiteettia DNA: han.

P53-proteiinissa on viisi domeenia, jotka ovat konservoituneet sammakkoeläimistä kädellisille; toinen sijaitsee aminoterminaalin päässä ja muut neljä keskialueella.

tehtävät

Kaksi mahdollista funktiota p53-proteiinille on raportoitu; ensimmäinen solujen erilaistumisen edistämisessä ja toinen geneettisenä valvontapisteenä solukierron pysäyttämiseksi vastauksena DNA: lle aiheutuneeseen vahinkoon.

P53-proteiini indusoi B-lymfosyyteissä varhaisvaiheiden erilaistumisen edistyneisiin vaiheisiin, osallistuu tärkeimpien histokompatibiliteettikompleksien järjestelyyn.

p53 esiintyy suurina pitoisuuksina kivesten siemenen tubuloissa, erityisesti niissä soluissa, joissa on meiosiksen patsyteeni-vaiheessa, jolloin solun transkriptio pysähtyy.

Oosyytteissä ja alkuvaiheessa Xenopus Iaevis on myös suuria p53-proteiinin pitoisuuksia, mikä viittaa siihen, että sillä voisi olla ratkaiseva rooli alkioiden alkuvaiheessa.

Geneettisesti muunnetuilla hiirillä tehdyt kokeet, joille p53-proteiinigeeni poistettiin, osoittavat, että sen ilmentyminen ei ole välttämätöntä alkion alkuvaiheessa, mutta sillä on tärkeä rooli hiiren kehityksessä..

P53 aktivoituu DNA-vaurioilla, jotka aiheutuvat UV-valolla, ionisoivalla säteilyllä, mitomysiini C: llä, etoposidilla tapahtuvasta korkeasta säteilytyksestä lisäämällä DNA-restriktioentsyymejä solunytimiin ja jopa DNA: n transfektiolla in situ.

Solusykli

Jos DNA-vaurioita ei korjata ennen replikatiivista synteesiä tai mitoosia, mutageenisia vaurioita voidaan levittää. p53: lla on keskeinen rooli G1-faasin genomin ja valvojan vaurioitumisen detektorina solusyklin aikana.

P53-proteiini ohjaa solusyklin etenemistä pääasiassa 3 geenin aktivoinnin kautta: AT, p53 ja GADD45. Nämä ovat osa signaalitransduktiopolkua, joka aiheuttaa solusyklin pysähtymisen DNA-vaurion jälkeen.

P53-proteiini myös stimuloi p21-geenin transkriptiota, joka sitoutuu G1 / S-Cdk-, E / CDK2-, S-Cdk- ja sykliini-D-komplekseihin ja inhiboi niiden aktiivisuutta, mikä johtaa pRb: n hypofosforylaatioon (retinoblastoomaproteiini ) ja sen kanssa solukierron pysäyttäminen.

P53-proteiini osallistuu p21Waf1: n transkription induktioon, mikä johtaa solusyklin pysäyttämiseen G1: ssä. Se voi myös myötävaikuttaa syklin pysäyttämiseen G2: ssa indusoimalla GADD45: n, p21: n, 14-3-3: n transkription ja tukahduttamalla sykliini B: n transkription.

Solusyklin G2-vaiheen pysäyttämiseen osallistuvia biokemiallisia reittejä säätelevät CdC2, jolla on neljä transkription kohdetta: p53, GADD45, p21 ja 14-3-3.

Mitoosiin pääsyä säätelee myös p53, koska tämä proteiini säätää negatiivisesti sykliini-B1-geenin ja Cdc2-geenin ilmentymistä. Molempien liitto on välttämätön mitoosiin pääsemiseksi, uskotaan, että tämä tapahtuu varmistamaan, että solut eivät pääse alkuperäisestä salpauksesta.

Toinen mekanismi, joka on riippuvainen p53: sta, on sitoutuminen p21: n ja proliferoivien solujen (PCNA) ydinantigeenin välillä, tämä on replikatiivisen DNA-polymeraasin pääasiallinen komplementaarinen alayksikkö, joka on välttämätön DNA: n synteesille ja korjaukselle..

sairaudet

P53-proteiini on luokiteltu muun muassa "genomin vartijaksi", "kuoleman tähti", "hyvä poliisi, huono poliisi", "tuumorogeneesin akrobaatti", koska se täyttää tärkeitä tehtäviä sekä patologioissa että syöpässä.

Syöpäsolut muuttuvat tavallisesti ja niiden eloonjääminen ja lisääntyminen riippuvat p53-kontrolloitujen reittien muutoksista.

Yleisimmät ihmisen kasvaimissa havaitut muutokset löytyvät p53: n DNA: ta sitovasta domeenista, joka keskeyttää sen kyvyn toimia transkriptiotekijänä.

Rintasyöpää sairastavien potilaiden molekyyli- ja immunohistokemialliset analyysit ovat osoittaneet p53-proteiinin poikkeavaa kertymistä kasvainsolujen sytoplasmaan, kaukana niiden normaalista sijainnista (ytimestä), mikä näyttää osoittavan jonkinlaista funktionaalista / konformationaalista inaktivointia. proteiini.

MD3-proteiinisäätimen p53-proteiinin epänormaalia kertymistä havaitaan useimmissa kasvaimissa, erityisesti sarcomoissa.

HPV: n ilmentämä virus-E6-proteiini sitoutuu spesifisesti p53-proteiiniin ja indusoi sen hajoamisen.

Tutkijoille p53-proteiini on edelleen paradigma, koska useimmat pistemutaatiot johtavat stabiilin, mutta "inaktiivisen" proteiinin synteesiin tuumorisoluissa..

Li-Fraumeni-oireyhtymä

Kuten mainittiin, p53-proteiinilla on keskeinen rooli useiden syöpätyyppien kehityksessä, ja Li-Fraumeni-oireyhtymän potilaiden perheillä on taipumus useille niistä..

Li-Fraumeni-oireyhtymää kuvattiin ensin vuonna 1969. Se on perinnöllinen geneettinen tila, jonka taustalla oleva mekanismi liittyy p53-geenin erilaisiin ituradamutaatioihin, jotka lopulta tuottavat ihmisille erilaisia ​​syöpätyyppejä..

Alun perin näiden mutaatioiden uskottiin olevan vastuussa luun kasvaimista ja pehmytkudosarkoomeista sekä premenopausaalisesta rintakarsinoomasta, aivokasvaimista, neokortikaalisista karsinoomista ja leukemioista; kaikki eri ikäisillä potilailla, nuorista aikuisiin.

Tällä hetkellä lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä mutaatiot ovat myös melanoomien, mahalaukun ja keuhkokasvainten, haiman karsinoomien syy..

viittaukset

  1. Aylon, Y. & Oren, M. (2016). P53: n paradoksi: mitä, miten ja miksi? Cold Spring Harborin näkökulmat lääketieteessä, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). P53: n solusyklin pidätys ja apoptoottinen funktio tuumorin aloituksessa ja etenemisessä. Cold Spring Harborin näkökulmat lääketieteessä, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 vuotta p53-tutkimusta (Ensimmäinen toim.). New York: Springer.
  4. Kuerbitz, S. J., Plunkett, B. S., Walsh, W.V. & Kastan, M.B. (1992). Villityypin p53 on säteilytyksen jälkeen solusyklin tarkistuspiste. Natl. Acad. Sci., 89(Elokuu), 7491-7495.
  5. Levine, A. J., ja Berger, S. L. (2017). Epigeneettisten muutosten ja p53-proteiinin vuorovaikutus kantasoluissa. Genes & Development, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). P53-polku. Journal of Pathology, 187, 112-126.
  7. Prives, C., ja Manfredi, J. (1993). P53-kasvainsuppressoriproteiini: kokouskatsaus. Genes & Development, 7, 529-534.
  8. Varley, J. M. (2003). Germline TP53 -mutaatiot ja Li-Fraumeni-oireyhtymä. Ihmisen mutaatio, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E. R., ja Brown, K. A. (2015). p53: Suojaus kasvaimen kasvusta solujen syklin ja apoptoosin vaikutusten ulkopuolella. Cancer Research, 75(23), 5001 - 5007.