Beta-amyloidin alkuperä, rakenne ja toksisuus



Amyloid Beta (AB) tai amyloidibetapeptidi (ABP) on nimi, joka on annettu 39-43 aminohapon peptideille ja 4 - 6 kDa molekyylipainolle, jotka ovat amyloidiprekursoriproteiinin (APP) aineenvaihdunnan tuote, kun sitä käsitellään amyloidogeenisellä reitillä.

Termi amyloidi (tärkkelystyyppi) viittaa tämän proteiinin kerrostumiin, jotka muistuttavat tärkkelysrakeita, joita nähdään ensimmäistä kertaa kasvien varakudoksissa. Tällä hetkellä termi liittyy peptideihin ja proteiineihin, jotka käyttävät tiettyä kuitujen morfologiaa hermostoon.

ABP vastaa APP-proteiinin transmembraanista C-terminaalista segmenttiä. Geeni, joka koodaa APP: tä, sijaitsee kromosomissa 21 ja se suorittaa vaihtoehtoisen silmukoinnin, joka johtaa useisiin proteiinin isoformeihin..

Eri variantit tai isoformit ilmaistaan ​​koko organismin. Vallitseva aivojen isoformaatti on sellainen, jolla ei ole seriiniproteaasien inhiboivaa domeenia.

Pieni määrä PBL: ää on tärkeä rooli hermosolujen kehityksessä ja kolinergisen siirron säätelyssä, mikä on välttämätöntä keskushermostoon. Sen runsaus riippuu tasapainosta sen synteesin ja hajoamisen välillä, jota kontrolloidaan entsymaattisesti.

Tärkeä osa synnynnäisen ja myöhäisen Alzheimerin taudin patofysiologisista markkereista liittyy PBL: ään, varsinkin senilisten plakkien muodostumiseen niiden liiallisen kerrostumisen vuoksi hermosoluihin, fibrillaaristen tangleiden tai entanglementtien muodostumiseen ja synaptiseen degeneraatioon.

indeksi

  • 1 Alkuperä
  • 2 Rakenne
  • 3 Myrkyllisyys
  • 4 Viitteet

lähde

PBL on peräisin APP-esiasteproteiinin entsymaattisesta pilkkomisesta, joka ilmentyy korkealla aivoissa ja metaboloituu nopeasti kompleksisesti..

Tämä proteiini kuuluu tyypin 1 transmembraanisten glykoproteiinien perheeseen ja sen toiminta on ilmeisesti toimiva vesikulaarisena reseptorina Kinesin I -proteiinimoottorille, ja se on myös mukana synapsien, neuronaalisen kuljetuksen ja rauta-ionisolujen viennin säätelyssä..

APP-proteiini syntetisoidaan endoplasmiseen retikulumaan, se glykosyloidaan ja lähetetään Golgin kompleksiin myöhempää pakkaamista varten kuljetuskalvoissa, jotka välittävät sen plasmamembraanille.

Siinä on yksi transmembraanidomeeni, pitkä N-terminaalinen pää ja pieni solunsisäinen C-terminaalinen osa. Sitä käsitellään entsymaattisesti kahdella eri tavalla: ei-amyloidogeeninen reitti ja amyloidogeeninen reitti.

Ei-amyloidogeenisessä reitissä APP-proteiini leikataan a- ja y-kalvon sekretaaseilla, jotka leikkaavat liukoisen segmentin ja transmembraanisen fragmentin vapauttamalla C-terminaalisen osan, joka on todennäköisesti hajonnut lysosomeissa. Sen sanotaan olevan ei-amyloidogeeninen, koska mikään leikkauksista ei aiheuta täyttä ABP-peptidiä.

Amyloidogeeninen polku puolestaan ​​käsittää myös P-sekretaasi BACE1: n ja y-sekretaasikompleksin peräkkäisen vaikutuksen, jotka ovat myös olennaisia ​​membraaniproteiineja.

A-sekretaasin indusoima pilkkominen vapauttaa solupinnalta sAPPa: ksi tunnetun proteiinifragmentin, jättäen alle 100 aminohapon segmentin membraaniin sijoitetusta C-terminaalista päästä.

Tämä membraaniosa leikataan p-sekretaasilla, jonka tuote voidaan käsitellä useita kertoja y-sekretaasikompleksilla, eri pituisina alkuperäkappaleina (43 - 51 aminohappoa).

Eri peptideillä on erilaiset toiminnot: jotkut voidaan siirtää ytimeen, jolloin ne vaikuttavat geneettiseen säätelyyn; toiset näyttävät osallistuvan kolesterolin kuljettamiseen kalvon läpi, kun taas toiset osallistuvat plakkien tai agglomeraattien muodostumiseen, jotka ovat myrkyllisiä neuronaaliselle aktiivisuudelle.

rakenne

AB-peptidin primaarinen aminohapposekvenssi löydettiin vuonna 1984, kun tutkittiin Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden amyloidilevyjen komponentteja.

Koska y-sekretaasikompleksi voi tehdä hämmentäviä leikkauksia P-sekretaasin vapauttamissa segmenteissä, on ABP-molekyylien moninaisuus. Koska niiden rakennetta ei voida kiteyttää tavallisilla menetelmillä, niiden uskotaan kuuluvan luontaisesti rakenteettomien proteiinien luokkaan.

Ydinmagneettisia resonansseja (NMR) käyttäen tehdyistä tutkimuksista saadut mallit ovat osoittaneet, että monissa AB-peptideissä on sekundaarinen rakenne a-heliksin muodossa, joka voi kehittyä kompak- tiivisempiin muotoihin riippuen väliaineesta, josta se löytyy..

Koska noin 25%: lla näiden molekyylien pinnasta on vahva hydrofobinen merkki, on yleistä tarkkailla puolijalattuja kiharoita, jotka johtavat p-taitettuun konformaatioon, joilla on olennainen rooli tällaisten peptidien aggregaatiotiloissa..

myrkyllisyys

Näiden proteiinien neurotoksiset vaikutukset liittyvät sekä liukoisiin muotoihin että liukenemattomiin aggregaatteihin. Oligomerointi tapahtuu solunsisäisesti ja suuremmat konglomeraatit ovat tärkeimpiä elementtejä senilisten plakkien ja neurofibrillisten tangleiden muodostamisessa, tärkeitä neuropatologisten merkkien, kuten Alzheimerin taudin, merkkejä.

APP-geeneissä esiintyvät mutaatiot sekä niiden käsittelyyn osallistuvat sekretaaseja koodaavat geenit voivat aiheuttaa AB-peptidin massiivisia kerrostumia, jotka aiheuttavat erilaisia ​​amyloidopatioita, muun muassa hollannin amyloidopatiaa.

PBL: n osallistuminen tulehdusreaktion välittäjien vapauttamiseen ja vapaiden radikaalien vapauttamiseen, joilla on haitallisia vaikutuksia keskushermostoon laukaisemalla solukuoleman kaskadit, on korostettu. Se aiheuttaa myös hermosolujen kasvua, aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja edistää glia- solujen aktivoitumista.

Jotkin AB-peptidin muodot aiheuttavat typpihapon muodostumista ja kalsiumionien liiallista pääsyä soluihin lisäämällä ryanodiinireseptorien ilmentymistä neuroneissa, jotka lopulta päättyvät solukuolemaan.

Sen kertyminen aivoverisuoniin tunnetaan aivojen amyloidisena angiopatiana ja sille on tunnusomaista, että se aiheuttaa verisuonten supistumista ja verisuonten värjäytymistä.

Niinpä suurina pitoisuuksina ABP: n kertyminen heikentää neurotoksisuuden lisäksi aivorakenteen verenkiertoa ja nopeuttaa hermosolujen toimintahäiriötä.

Koska ABP-prekursoriproteiini on koodattu kromosomilla 21, Downin oireyhtymällä (joilla on tällä kromosomilla trisomia) potilaat, jotka saavuttavat kehittyneitä aikoja, ovat alttiimpia saamaan AB-peptidiin liittyviä sairauksia.

viittaukset

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Amyloidibetoligomeerien väliset rakenteelliset erot. Biokemialliset ja biofysikaaliset tutkimusviestit, 477 (4), 700 - 705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksidatiivinen stressi ja amyloidibetapeptidi Alzheimerin taudissa. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H. E. (2017). Amyloidi-beeta: rakenne, biologia ja rakennepohjainen terapeuttinen kehitys. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., ja Mayor, F. (1993). B-amyloidivarastoihin liittyvä solupatologia ei-dementoituneissa ikäryhmissä. Neuropatologia Applied Neurobiology, 19, 261 - 268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE ja amyloidi-beeta-peptidien neurotoksisuus Alzheimerin taudissa. Nature, 382, ​​685 - 691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amyloidi-beetapeptidi: kemian näkökulma-asema Alzheimerin ja fibrilisaation yhteydessä. Chemical Reviews, 112 (10), 5147 - 5192.
  7. Hardy, J. & Higgins, G. (1992). Alzheimerin tauti: Amyloidinen Cascade-hypoteesi. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N. & Llibre, J. (2002). Amyloidi-beetapeptidi, TAU-proteiini ja Alzheimerin tauti. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253 - 261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloidi-beeta: ratkaiseva tekijä Alzheimerin taudissa. Lääketieteelliset periaatteet ja käytäntö, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Aivojen Amyloid-hämähäkkien poistaminen. Neuron, 32, 177 - 180..
  11. Yao, Z. X. & Papadopoulos, V. (2002). Beeta-amyloidin toiminta kolesterolin kuljetuksessa: johtaa neurotoksisuuteen. FASEB-lehti, 16 (12), 1677-1679.