Barbituraattien ominaisuudet, toiminnan ja vaikutusten mekanismi

barbituraatit ne ovat joukko lääkkeitä, jotka ovat peräisin barbiturihaposta. Nämä lääkkeet vaikuttavat keskushermostoon rauhoittavina aineina ja kykenevät tuottamaan monenlaisia ​​aivovaikutuksia.

Itse asiassa barbituraattien vaikutus keskushermostoon voi johtaa lievään sedaatioon kokonaisanestesiaan. Vaikutus riippuu pääasiassa kulutetun lääkkeen annoksesta.

Vaikka barbituraattien pääasiallinen vaikutus on sedaatio, näitä lääkkeitä käytetään myös anksiolyyttisinä lääkkeinä, hypnooseina ja antikonvulsanteina, koska ne pystyvät tekemään tällaisia ​​vaikutuksia aivotasolla.

Samoin barbituraateille on tunnusomaista alkuperän analgeettiset vaikutukset kehoon, vaikka tällaiset vaikutukset ovat yleensä heikkoja ja pysyviä, joten niitä ei yleensä käytetä anestesian terapeuttisiin tarkoituksiin..

Tällä hetkellä on olemassa huomattava kiista barbituraattien roolista psykoterapeuttisina lääkkeinä. Näillä aineilla on suuri fyysisen ja psyykkisen riippuvuuden potentiaali, ja niillä on suuri määrä sivuvaikutuksia.

Itse asiassa viime vuosina barbituraatteja on siirretty hoitoon sellaisten tilojen kuten ahdistuneisuuden ja unettomuuden hoidossa, jotka johtuvat bentsodiatsepiineista, koska viimeksi mainitut ovat turvallisempia lääkkeitä, joilla on korkeampi tehokkuus..

Tässä artikkelissa tarkastellaan barbituraattien pääpiirteitä. Siinä selitetään sen toimintamekanismi, vaikutukset, joita ne tuottavat aivotasolla, sekä näiden lääkkeiden toksisuuden mekanismit.

Barbituraattien ominaisuudet

Barbituraatit ovat lääkkeitä, jotka ovat peräisin barbiturihaposta, aine, jota saksalainen kemisti Adolf von Baeyer syntetisoi ensin vuonna 1864..

Barbiturihapon synteesi suoritettiin urean (eläinjätteestä saatu tuote) ja malonihapon (omenasta johdettu happo) yhdistelmällä..

Näiden kahden aineen seoksen kautta saatiin happo, jonka Baeyer ja hänen yhteistyökumppaninsa nimettiin barbiturihapoksi.

Alunperin barbiturihappo ei ollut farmakologisesti vaikuttava aine, joten sitä ei käytetty lääkkeenä. Kuitenkin sen esiintymisen jälkeen suuri määrä kemistejä alkoi tutkia monenlaisia ​​barbiturihappojohdannaisia.

Aluksi ei havaittu terapeuttista arvoa barbiturihappojohdannaisille, kunnes vuonna 1903 kaksi saksalaista kemistia, Emil Fischer ja Josef von Mering, löysivät aineessa sedatiivisia ominaisuuksia. Tämän hetken seurauksena aine alkoi kaupallistaa nimellä Veronal.

Tällä hetkellä barbituraatteja markkinoidaan pentotalin kautta, jota käytetään anestesian indusoimiseksi ja fenobarbitaalin nimellä antikonvulsanttina..

Molemmat lääkkeet ovat kuitenkin nykyisin jonkin verran käyttämättömiä niiden kulutuksen aiheuttaman suuren riippuvuuden ja barbituraattien edullisten vaikutusten vähäisyyden vuoksi..

Toimintamekanismi

Barbituraatit ovat rasvaliukoisia aineita, jotka liukenevat helposti rasvaan. Sen kautta, että aine annetaan kehossa, aine pääsee verenkiertoon.

Psykoaktiivisena aineena barbituraatit kulkevat veren läpi aivojen alueille. He ylittävät helposti veri-aivoesteen ja pääsevät aivojen tietyille alueille.

Aivojen tasolla barbituraateille on tunnusomaista monenlaisia ​​vaikutuksia kohdesoluunsa eli neuroneihin.

Toimi GABA: lle

Ensinnäkin barbituraatit erottuvat, koska ne sitoutuvat gamma-aminobutyloidireseptoriin (GABA), joka on aivojen pääasiallinen inhiboiva neurotransmitteri. Näihin reseptoreihin kytkettynä barbituraatit tuottavat kalsiumin sisäänvirtauksen, joka hermopolarisoi hermosolun ja estää hermoimpulssin.

Tässä mielessä barbituraatit toimivat keskushermoston epäspesifisinä masennuslääkkeinä, jotka tuottavat vaikutuksia sekä pre-synaptisessa että post-synaptisen tason tasolla..

Tällä hetkellä barbituraattien spesifinen sitoutumispaikka GABA-reseptorille on tuntematon. On kuitenkin tunnettua, että se eroaa bentsodiatsepiineista.

Fluamekenyylillä, kilpailukykyisellä bentsodiatsepiiniantagonistilääkkeellä, ei ole antagonistista aktiivisuutta barbituraatteja vastaan. Tämä tosiasia osoittaa, että molemmilla aineilla on erilaiset sitomiskohdat.

Toisaalta radiologiset tutkimukset, joissa GABA: ta ja barbituraateilla leimattuja bentsodiatsepiineja annetaan yhdessä, ovat osoittaneet, että jälkimmäinen lisää sitoutumista GABA-reseptoriin..

Tämä viimeinen arviointi on tärkeä, kun on kyse myrkyllisyyden huomattavasta kasvusta, kun barbituraattien kulutus yhdistetään muihin psykoaktiivisiin aineisiin.

Toimenpide glutamaattiin

Barbituraateille on tunnusomaista, että ne eivät toimi vain GABA-reseptoreihin, vaan ne vaikuttavat myös glutamaatin toimintaan. Erityisesti barbituraatit on kytketty glutamaattireseptoreihin AMPA, NMDA ja kainaattireseptoreihin.

Glutamaatin rooli aivoissa on antagonistinen GABA: n roolille. Se tarkoittaa, että sen sijaan, että estettäisiin, se herättää keskushermostojärjestelmän toimintaa.

Tässä tapauksessa barbituraatit antagonisoivat selektiivisesti AMPA- ja kainaattireseptoreita, joten ne toimivat myös masennuslääkkeinä vähentämällä glutamaatin ärsytettävyyttä..

Jännitteestä riippuvat natriumkanavat edistävät neuronin depolarisoitumista sähköisten impulssien tuottamiseksi. Itse asiassa tietyt tutkimukset osoittavat, että barbituraattien aktiivisuus liittyy näihin kanaviin ja aiheuttaa supistuksia, jotka ovat paljon terapeuttisina pidettyjä.

Lopuksi on huomattava, että barbituraatit vaikuttavat kaliumin jännitteestä riippuvaisiin kanaviin, jotka vaikuttavat neuronin uudelleenpolarisoitumiseen. Tässä mielessä on havaittu, että jotkut barbituraatit inhiboivat kanavia erittäin suurina pitoisuuksina, mikä aiheuttaa neuronin herätyksen..

Tämä barbituraattien aktiivisuutta koskeva tekijä voisi selittää joidenkin näistä lääkkeistä, kuten metohexitalista, aiheutuvan erittäin kouristavan vaikutuksen..

Farmakologiset vaikutukset

Barbituraateille on tunnusomaista erilaisia ​​farmakologisia vaikutuksia. Eri toimintamekanismiensa vuoksi nämä aineet eivät suorita yhtä aktiivisuutta aivotasolla.

Toisaalta barbituraatit ovat epilepsialääkkeitä niiden antikonvulsanttitoimenpiteiden vuoksi, jotka eivät näytä heijastavan epäspesifistä masennusta, jota ne tuottavat keskushermostoon..

Toisaalta, vaikka barbituraateilla ei ole kipua lievittävää toimintaa, ne johtavat aineisiin, joita voidaan käyttää rauhoittavina tai anksiolyyttisinä aineina. Vaikka ahdistuksen hoitamiseksi ne on korvattu bentsodiatsepiineilla, koska ne ovat turvallisempia ja tehokkaampia.

Tässä mielessä barbituraatit ovat lääkkeitä, jotka on tällä hetkellä tarkoitettu epilepsian, koleran, eklampsian, meningiitin, tetanuksen ja paikallisten nukutusaineiden ja strykniinin aiheuttamien toksisten reaktioiden hoitoon..

Barbituraattien terapeuttinen riittävyys akuuttien kohtausten hoitoon ei kuitenkaan ulotu kaikkiin tämän tyyppisiin lääkkeisiin, sillä fenobarbitaali on ainoa suositeltava barbituraatti.

Toisaalta on huomionarvoista, että barbituraatteja käytetään nykyään aivohalvausten hoitoon ja kouristuslääkkeeksi vastasyntyneille, koska ne ovat tehokkaita lääkkeitä tällaisissa tapauksissa.

Itse asiassa toisin kuin ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa tapahtuu, kun bentsodiatsepiinit ovat jättäneet barbituraatit pois käytöstä, fenobarbitaali on ensimmäinen vaihtoehtoinen lääkeaine neonatologien joukossa antikonvulsanttitarkoituksiin, jolloin bentsodiatsepiinit siirretään toiseksi..

Barbituraatit vs. bentsodiatsepiinit

Barbituraattien panorama farmakoterapian välineinä on muuttunut radikaalisti bentsodiatsepiinien ulkonäön seurauksena.

Itse asiassa ennen kuin bentsodiatsepiinit tulivat anksiolyyttisiksi lääkkeiksi, barbituraatit olivat tärkeimmät lääkkeet ahdistuksen ja unihäiriöiden hoitoon..

Kuitenkin sivuvaikutukset, riippuvuus ja riski, että barbituraattien kulutus merkitsee, motivoi tutkimaan uusia farmakologisia vaihtoehtoja tämäntyyppisten kiintymysten hoitoon..

Tässä mielessä bentsodiapeinit ovat nykyään paljon turvallisempia, tehokkaampia ja sopivia lääkkeitä ahdistuneisuushäiriöiden hoitamiseksi. Samoin bentsodiatsepiineja käytetään nykyisin useammin unihäiriöiden hoitoon.

Molempien lääkkeiden tärkeimmät erot ovat seuraavat.

Toimintamekanismi

Barbituraattien toimintamekanismille on tunnusomaista kytkentä GABA-reseptoreihin, solunsisäisen kloorin sisääntulon lisääminen sekä vaikutus glutamaattiin, mikä vähentää sen aktiivisuutta.

Tämä aiheuttaa rauhoittumista, euforiaa ja muita mielialan muutoksia. Lisäksi barbituraattien aiheuttama ei-spesifinen masentava vaikutus aiheuttaa hengityslamaa, ja jos suuria annoksia kulutetaan, se voi johtaa kardiovaskulaariseen masennukseen ja kuolemaan..

Bentsodiatsepiinien vaikutusmekanismille on sen sijaan tunnusomaista spesifinen sitoutuminen GABA-reseptoreihin, mikä saa aikaan kloorin kontrolloidun sisäänpääsyn neuronin sisäosaan ja hyperpolarisaatiota tai neuronaalista inhibitiota..

Bentsodiatsepiinien kulutus terapeuttisina annoksina myös estää neuroneja tuntemattomien mekanismien kautta, jotka eivät liity GABA: n toimintaan. Näiden aineiden pääasialliset vaikutukset ovat luustolihaksen rauhoittuminen ja rentoutuminen.

Samoin bentsodiatsepiinien yliannostukset aiheuttavat vähäistä estävää vaikutusta keskushermostoon, mikä johtaa turvallisempiin lääkkeisiin.

merkintöjen

Tällä hetkellä barbituraatit on tarkoitettu vain tietyntyyppisten epileptisten kohtausten hoitoon ja kouristuslääkkeisiin vastasyntyneillä..

Bentsodiatsepiinit puolestaan ​​ovat lääkkeitä, jotka on tarkoitettu ahdistuksen ja agitaation, psykosomaattisten sairauksien ja delirium-tremenssien hoitoon. Samoin niitä käytetään lihasrelaksantteina ja antikonvulsantteina ja rauhoittavina lääkkeinä.

Haittavaikutukset

Barbituraattien kulutuksen aiheuttamat sivuvaikutukset ovat yleensä suuria ja vakavia. Nämä lääkkeet aiheuttavat yleensä huimausta, tajunnan menetystä, dysartriaa, ataksiaa, paradoksaalista stimulaatiota käyttäytymisen estämisestä ja hermoston, hengitystoiminnan ja sydän- ja verisuonijärjestelmän masennuksesta..

Sen sijaan bentsodiatsepiinien sivuvaikutukset ovat rajallisempia ja kevyempiä. Nämä lääkkeet voivat aiheuttaa huimausta, tajunnan menetystä, ataksiaa, käyttäytymishäiriöitä ja dermatiittia.

Suvaitsevaisuus ja riippuvuus

Barbituraattien kulutus aiheuttaa helposti suvaitsevaisuutta ja riippuvuutta. Tämä tarkoittaa sitä, että keho vaatii yhä suurempia annoksia halutun vaikutuksen saamiseksi ja vaatii sen jälkeen aineen kulutusta toimimaan kunnolla (riippuvuus).

Barbituraattien riippuvuus on samanlainen kuin krooninen alkoholismi. Kun barbituraateista riippuva henkilö estää kulutuksen, hänellä on yleensä vieroitusoireyhtymä, jolle on ominaista kohtaukset, hypertermia ja harhaluulot..

Bentsodiatsepiinit puolestaan ​​synnyttävät vain riippuvuutta, jos niitä kulutetaan kroonisesti ja suurina annoksina. Kuten barbituraatit, bentsodiatsepiinin käytön estäminen voi aiheuttaa kroonisen alkoholismin kaltaisen vetäytymisen.

Farmakologiset yhteisvaikutukset

Barbituraatit ovat vuorovaikutuksessa yli 40 lääkkeen kanssa maksan entsymaattisen muutoksen vuoksi. Sen sijaan bentsodiatsepiineilla on vain yhteenlaskuva vaikutus alkoholiin.

Barbituraattien myrkyllisyys

Barbituraatit ovat lääkkeitä, jotka voivat olla myrkyllisiä eri mekanismeilla. Tärkeimmät ovat:

Annettava annos

Barbituraattien pääasiallinen myrkyllinen tekijä on kulutuksen määrä. Tässä mielessä näiden lääkkeiden tappava annos 50 riippuu toimenpiteen kestosta.

Esimerkiksi butabarbitaalissa 2-3 g / ml: n plasmapitoisuus tuottaa sedaatiota, yksi 25: stä indusoi unta ja pitoisuus yli 30 g / ml voi tuottaa kooman.

Kaikenlaisten barbituraatin liialliset annokset aiheuttavat kuitenkin koomaa ja kuolemaa kuluttajalle.

farmakokinetiikkaa

Barbituraatit ovat erittäin rasvaliukoisia lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa aineen kertymisen rasvakudokseen. Tämä seikka voi olla myrkyllisyyden lähde, kun nämä varaukset otetaan käyttöön.

Toimintamekanismi

Toksikologiselta kannalta barbituraatit aiheuttavat neurotoksisuutta, koska kalsiumin sisäänpääsy neuroniin lisääntyy..

Tarkemmin sanottuna on oletettu, että barbituraatit voisivat toimia neuronien mitokondrioissa ja aiheuttaa inhibitiota, joka johtaisi ATP: n synteesin vähenemiseen.

vuorovaikutus

Lopuksi barbituraatit ovat entsymaattisia indusoijia, joten ne ovat lääkkeitä, jotka lisäävät lääkkeiden metaboliaa, kuten joitakin hormonaalisia antagonisteja, antirytmisiä aineita, antibiootteja, antikoagulantteja, kumariinia, masennuslääkkeitä, antipsykoottisia aineita, immunosuppressantteja, kortikosteroideja ja estrogeenejä.

viittaukset

1. Asano T, Ogasawara N. GABA: n ja bentsodiatsepiinireseptorin sitoutumisen kloridi-riippuvainen stimulaatio barbituraattien avulla. Brain Res 1981, 255: 212-216.

2. Chang, Suk Kyu; Hamilton, Andrew D. (1988). "Biologisesti mielenkiintoisten substraattien molekyylien tunnistaminen: Keinotekoisen reseptorin synteesi barbituraateille, joissa käytetään kuutta vety-sidosta".American Chemical Society -lehden lehti. 110 (4): 1318-1319.

3. Neal, M.J. (Helmikuu 1965). "Barbituraattien hyperalgeettinen toiminta hiirissä". British Journal of Pharmacology ja kemoterapia. 24 (1): 170-177.

4. Neurotiede lapsille - Barbituraatit. "Saavutettu alkuperäisestä 16. kesäkuuta 2008. Haettu 2008-06-02.

5. Vesce D. G. Nicholls W. H. Soine S. Duan et. C. M. Andersonille, B. A. Norquist. Barbituraatit indusoivat mitokondrioiden depolarisaatiota ja tehostavat eksitotoksista neuronaalista kuolemaa. neurotieteen lehti, marraskuu 2002; 22 (21): 9203-9209.

6. Teichberg V.I., Tal N., Goldberg O. ja Luini A. (1984) Barbiturates, alkoholi ja CNS: n kiihottuva neurotransmissio: spesifiset vaikutukset kainaatti- ja quisqualate-reseptoreihin. Brain Res., 291, 285 - 292.