Domain SH2 -ominaisuudet, rakenne ja toiminnot

SH2-verkkotunnus (Src Homologia 2) on proteiinidomeeni, joka on hyvin säilynyt evoluutiossa ja jota esiintyy yli 100 eri proteiinissa, joista merkittävin on onkoproteiini src, joka osallistuu solun signaalitransduktioprosessiin.

Domeenin funktio on sitoutuminen fosforyloituihin tyrosiinisekvensseihin valkoisissa proteiineissa; tämä unioni laukaisee joukon signaaleja, jotka säätelevät geenien ilmentymistä. Tämä domeeni on myös löydetty tyrosiinifosfataasin entsyymistä.

Yleensä SH2-domeeneja löytyy yhdessä muiden domeenien kanssa, jotka on liitetty signaalitransduktioreitteihin. Yksi yleisimmistä vuorovaikutuksista on yhteys SH2- ja SH3-verkkotunnuksiin, jotka näyttävät osallistuvan vuorovaikutuksen säätämiseen proliinirikkaiden sekvenssien kanssa.

Proteiinit voivat sisältää yhden SH2-domeenin tai useamman kuin yhden, kuten GAP-proteiinin ja fosfoinositoli-3-kinaasien p85-alayksikön tapauksessa.

Lääketeollisuus on laajalti tutkinut SH2-domeenin lääkkeiden valmistamiseksi muun muassa syövän, allergioiden, autoimmuunisairauksien, astman, aidsin, osteoporoosin, kuten syöpäsairauksien, torjumiseksi..

indeksi

• 1 Ominaisuudet
• 2 Rakenne
• 3 Toiminnot
• 4 Evoluutio
• 5 Kliiniset vaikutukset
  • 5.1 Lymfoproliferatiivinen, joka liittyy X: ään
  • 5.2 X-kromosomiin liittyvä agammaglobulinemia
  • 5.3 Noonanin oireyhtymä
• 6 Viitteet

piirteet

SH2-domeeni koostuu noin 100 aminohaposta, jotka on kytketty katalyyttisiin domeeneihin. Ilmeisin esimerkki ovat tyrosiinikinaasientsyymit, jotka vastaavat katalyytistä fosfaatti- ryhmän siirtymisestä ATP: stä tyrosiiniaminohappotähteisiin..

Lisäksi SH2-domeeneja on raportoitu ei-katalyyttisillä domeeneilla, kuten crk, grb2 / sem5 ja nck.

SH2-domeenit ovat läsnä korkeammissa eukaryooteissa ja on ehdotettu, että ne näkyvät myös hiivassa. Mitä tulee bakteereihin, Escherichia coli SH2-domeeneja muistuttava moduuli on raportoitu.

Src-proteiini on ensimmäinen löydetty tyrosiinikinaasi, joka mutatoinnin aikana todennäköisesti liittyy kinaasiaktiivisuuden säätelyyn ja myös näiden proteiinien vuorovaikutusten edistämiseen solun muiden komponenttien kanssa.

Sen jälkeen kun löydettiin domeenit scr-proteiinissa, SH2-domeeni tunnistettiin suuressa määrässä erittäin vaihtelevia proteiineja, mukaan lukien proteiinityrosiinikinaasit ja transkriptiotekijät.

rakenne

SH2-domeenin rakenne on paljastettu käyttämällä tekniikoita, kuten röntgendiffraktiota, kristallografiaa ja NMR: ää (ydinmagneettinen resonanssi), jolloin löydettiin yhteisiä malleja tutkittujen SH2-domeenien sekundäärirakenteessa..

SH2-domeenissa on viisi erittäin säilynyttä motiivia. Yleinen domeeni koostuu p-arkkien keskikohdasta, jossa on pieniä vierekkäisiä osia antiparallel-p-levyistä, joita reunustavat kaksi a-heliksiä.

Aminohappotähteet lehtien toisella puolella ja N-terminaalialueella aA ovat mukana peptidien sitoutumisen koordinoinnissa. Muiden proteiinien ominaisuudet ovat kuitenkin varsin vaihtelevia tutkituista domeeneista.

Päätehiiliosassa isoleusiinitähde löytyy kolmannesta sijainnista ja muodostaa hydrofobisen taskun SH2-domeenin pinnalle.

Tärkeä piirre on kahden alueen olemassaolo, joista jokaisella on tietty toiminto. Vyöhyke, joka sijaitsee ensimmäisen a-heliksin ja P-levyn välillä, on fosfotyrosiinin tunnistuskohde.

Myös p-levyn ja päätehiilen a-heliksin välinen alue muodostaa alueen, joka on vastuussa vuorovaikutuksesta fosfotyrosiinin terminaalisten hiilijäämien kanssa.

tehtävät

SH2-domeenin funktio on fosforylaatiotilan tunnistaminen aminohappotyrosiinitähteissä. Tämä ilmiö on ratkaiseva signaalien transduktiossa, kun solun ulkopuolelle sijoitettu molekyyli tunnistetaan kalvon reseptorissa ja prosessoidaan solun sisällä.

Signaalin transduktio on äärimmäisen tärkeä tapahtuma säätelyssä, jossa solu reagoi solunulkoisen ympäristön muutoksiin. Tämä prosessi tapahtuu johtuen ulkoisten signaalien transduktiosta, joka sisältyy tietyissä molekyylisovittimissa kalvonsa kautta.

Tyrosiinifosforylaatio johtaa proteiini- proteiinivuorovaikutusten peräkkäiseen aktivoitumiseen, mikä johtaa geeniekspression muutokseen tai muuttuneeseen soluvasteeseen.

SH2-domeeneja sisältävät proteiinit osallistuvat säätöradoihin, jotka liittyvät olennaisiin soluprosesseihin, kuten sytoskeletin uudelleenjärjestelyyn, homeostaasiin, immuunivasteisiin ja kehitykseen..

evoluutio

SH2-domeenin läsnäolo on raportoitu primitiivisessä yksisoluisessa organismissa Monosiga brevicollis. Uskotaan, että tämä domeeni kehittyi invarianttisignalointiyksikkönä, jossa esiintyy tyrosiinifosforylaatiota.

On spekuloitu, että verkkotunnuksen esi-isäntä toimi ohjaamaan kinaaseja kohti substraattejaan. Siten organismin monimutkaisuuden lisääntyessä SH2-domeenit hankkivat evoluutiossa uusia funktioita, kuten kinaasien katalyyttisen domeenin allosteerinen säätely.

Kliiniset vaikutukset

Lymfoproliferatiivinen, joka liittyy X: ään

Jotkut mutatoituneet SH2-domeenit on tunnistettu aiheuttavan sairauksia. SH2-domeenin mutaatiot SAP: ssa aiheuttavat X-kytkettyä lymfoproliferatiivista tautia, joka aiheuttaa suuren herkkyyden tietyille viruksille ja siten kontrolloimaton B-solujen lisääntyminen.

Proliferaatio syntyy, koska SH2-domeenien mutaatio aiheuttaa häiriöitä B- ja T-solujen välissä olevissa signalointireiteissä, mikä johtaa virusinfektioihin ja B-solujen kontrolloimattomaan kasvuun..

Agammaglobulinemia liittyy X-kromosomiin

Samoin Bruton-proteiinikinaasin SH2-domeenissa olevat mutaatiot ovat vastuussa agammaglobulinemiaan kutsutusta tilasta.

Tämä tila liittyy X-kromosomiin, jolle on tunnusomaista B-solujen puute ja immunoglobuliinipitoisuuksien voimakas väheneminen.

Noonanin oireyhtymä

Lopuksi mutaatiot SH2-domeenin N-terminaalisella alueella proteiinityrosiinifosfataasissa 2 ovat syynä Noonan-oireyhtymään..

Tätä patologiaa leimaavat pääasiassa sydänsairaudet, lyhytkasvu johtuen kasvunopeuden vähenemisestä ja kasvojen ja luuston poikkeavuuksista. Lisäksi tila saattaa aiheuttaa henkistä ja psykomotorista hidastumista neljänneksellä tutkituista tapauksista.

viittaukset

1. Berg, J. M., Stryer, L. ja Tymoczko, J. L. (2007). biokemia. Käännin.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2-domeenit: ei-reseptorin tyrosiinikinaasiaktiivisuuden modulaattorit. Nykyinen lausunto rakennebiologiassa, 19(6), 643-649.
3. Kurochkina, N. (toim.). (2015). Sh-verkkotunnukset: rakenne, mekanismit ja sovellukset. Springer.
4. Sawyer, T. K. (1998). Src-homologia-2-domeenit: Rakenne, mekanismit ja huumeiden löytäminen. Peptiditiede, 47(3), 243 - 261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3-signalointiproteiinit. Nykyinen mielipide genetiikasta ja kehityksestä, 4(1), 25 - 30.