Caspasan rakenne, tyypit ja toiminnot



kaspaaseiksi ne ovat ohjelmoidun solukuoleman reitin tai apoptoosin efektoriproteiineja. Ne kuuluvat hyvin konservoituneiden kysteiinistä riippuvien ja aspartaattispesifisten proteaasien perheeseen, josta niiden nimi tulee.

Ne käyttävät kysteiinitähdettä niiden aktiivisessa kohdassa katalyyttisenä nukleofiilinä proteiinisubstraattien lohkaisemiseksi asparagiinihappotähteillä niiden rakenteissa ja tämä funktio on ratkaiseva apoptoottisen ohjelman toteuttamiseksi..

Apoptoosi on erittäin tärkeä tapahtuma monisoluisissa organismeissa, koska sillä on tärkeä rooli homeostaasin ja kudosten eheyden ylläpitämisessä..

Kaspaasien rooli apoptoosissa edistää homeostaasin ja korjauksen kriittisiä prosesseja sekä rakenteellisten komponenttien pilkkomista, jotka johtavat kuolevan solun järjestäytyneeseen ja järjestelmälliseen purkamiseen.

Näitä entsyymejä kuvattiin ensin C. elegansissa ja sitten niihin liittyvät geenit löydettiin nisäkkäistä, joissa niiden toiminnot määritettiin erilaisilla geneettisillä ja biokemiallisilla lähestymistavoilla.

indeksi

  • 1 Rakenne
    • 1.1 Aktivointi
  • 2 tyyppiä
  • 3 Toiminnot
    • 3.1 Apoptoottiset toiminnot
    • 3.2 Ei-apoptoottiset toiminnot
    • 3.3 Immuunitoiminto
    • 3.4 Solujen lisääntymisessä
    • 3.5 Muut toiminnot
  • 4 Viitteet

rakenne

Kukin aktiivinen kaspaasi johdetaan kahden pro-kaspaasi-zymogeeniprekursorin prosessoinnista ja itsesovittumisesta. Nämä prekursorit ovat kolmiosaisia ​​molekyylejä, joilla on "lepotilassa oleva" katalyyttinen aktiivisuus ja joiden molekyylipaino on 32 - 55 kDa..

Kolme aluetta tunnetaan nimellä p20 (suuri sisäinen keskialue 17-21 kDa ja se sisältää katalyyttisen alayksikön aktiivisen kohdan), p10 (10-13 kDa: n C-terminaalinen domeeni, joka tunnetaan myös nimellä pieni katalyyttinen alayksikkö) ja DD-domeeni (kuolema-alue, 3-24 kDa, sijaitsee N-terminaalin päässä).

Joissakin pro-kaspaaseissa domeenit p20 ja p10 erotetaan pienellä etäisyydellä. Kuoleman pro-domeeneilla tai DD: llä N-terminaalisessa päässä on 80-100 tähdettä, jotka muodostavat apoptoottisten signaalien transduktioon osallistuvan superperheen rakenteelliset motiivit..

DD-domeeni puolestaan ​​on jaettu kahteen ala-alueeseen: efektorin kuolema-domeeni (DED) ja kaspaasihenkilöstön rekrytointialue (CARD), jotka muodostavat 6-7 amfipaattista antiparallel-heliksia, jotka ovat vuorovaikutuksessa muut proteiinit sähköstaattisten tai hydrofobisten vuorovaikutusten kautta.

Caspaseissa on monia konservoituneita tähteitä, jotka ovat vastuussa rakenteen yleisestä muodostumisesta ja sen vuorovaikutuksesta ligandien kanssa zymogeenien kokoamisen ja käsittelyn aikana sekä muilla säätelyproteiineilla.

Pro-kaspaaseilla 8 ja 10 on kaksi DED-aluetta, jotka on järjestetty tandemiin pro-domeenissaan. Pro-kaspaaseilla 1, 2, 4, 5, 9, 11 ja 12 on CARD-domeeni. Molemmat domeenit ovat vastuussa initiaattorin kaspaasien rekrytoinnista kuoleman tai tulehduksen induktiokomplekseihin.

aktivointi

Kukin pro-kaspaasi aktivoidaan reagoimalla spesifisiin signaaleihin ja selektiivisellä proteolyyttisellä prosessoinnilla spesifisissä asparagiinihappotähteissä. Käsittely päättyy homodimeeristen proteaasien muodostumiseen, jotka aloittavat apoptoottisen prosessin.

Aloittimen kaspaasit aktivoidaan dimerisoimalla, kun taas efektorit aktivoidaan inter-domeenien katkaisemalla. Kaspaasien aktivoimiseksi on kaksi tapaa; ulkoinen ja luontainen.

Kuoleman reseptorin välittämä ulkopuolinen reitti tai reitti käsittää kuoleman signalointikompleksin osallistumisen pro-kaspaasien 8 ja 10 aktivaattorikompleksiin..

Luontainen reitti tai mitokondrioiden välittämä reitti käyttää apoptosomia aktivointikompleksina pro-kaspaasi-9: lle..

tyyppi

Nisäkkäillä on noin 15 erilaista kaspaasia, jotka ovat peräisin samasta geneettisestä perheestä. Tämä superperhe käsittää muut alaryhmät, jotka luokitellaan pro-domainien sijainnin ja niiden toimintojen mukaan.

Tyypillisesti nisäkkäillä tunnetaan 3 kaspaasiluokkaa:

1-Caspasas-tulehduksellinen tai ryhmä I: kaspaasit, joissa on suuria pro-domeeneja (Caspasa-1, kaspaasi-4, kaspaasi-5, kaspaasi-12, kaspaasi-13 ja kaspaasi-14), joilla on keskeinen rooli sytokiinien kypsymisessä ja tulehdusreaktiossa.

2-kaspaaseilla, apoptoosin initiaattoreilla tai ryhmällä II: on pitkä pro-domeeni (yli 90 aminohappoa), joka sisältää joko DED-domeenin (kaspaasi-8 ja kaspaasi-10) tai kaspaasin rekrytointialueen (kaspaasi-2) ja caspasa-9)

3-efektoriset kaspaasit tai ryhmä III: sisältävät lyhyitä pro-domeeneja (20-30 aminohappoa).

tehtävät

Suurin osa yksittäisten kaspaasien toiminnoista on selvitetty kokeilla geneettistä vaimentamista tai mutanttien saamista, jolloin jokaiselle muodostuu erityisiä toimintoja..

Apoptoottiset toiminnot

Vaikka kaspaaseista riippumattomia apoptoottisia reittejä on, nämä entsyymit ovat kriittisiä monille ohjelmoidun solukuoleman tapahtumille, jotka ovat välttämättömiä useimpien monisoluisten organismien järjestelmien oikean kehityksen kannalta..

Apoptoottisissa prosesseissa kaspaasien initiaattorit ovat kaspaaseja -2, -8, -9 ja -10, kun taas efektoripaspaasien joukossa ovat kaspaasit -3, -6 ja -7..

Niiden spesifiset solunsisäiset kohteet sisältävät ydinkerroksen proteiinit ja sytoskeleton, jonka pilkkominen edistää solukuolemaa.

Ei-apoptoottiset toiminnot

Caspaseilla ei ole pelkästään apoptoottista roolia solussa, koska joidenkin näiden entsyymien aktivoituminen on osoitettu solukuolemantapausten puuttuessa. Sen ei-apoptoottinen rooli sisältää proteolyyttisiä ja ei-proteolyyttisiä toimintoja.

Ne osallistuvat entsyymien proteolyyttiseen käsittelyyn solujen purkamisen välttämiseksi; sen kohteisiin kuuluvat proteiinit, kuten sytokiinit, kinaasit, transkriptiotekijät ja polymeraasit.

Nämä toiminnot ovat mahdollisia pro-kaspaasien tai niiden proteolyyttisten kohteiden translaation jälkeisen prosessoinnin, solukappaleiden välisten entsyymien välisen erottamisen tai muiden efektoriproteiinien ylävirran säätelyn välillä.

Immuunitoiminto

Jotkut kaspaasit osallistuvat tärkeiden tekijöiden käsittelyyn immuunijärjestelmässä, kuten kaspaasi-1: n tapauksessa, joka käsittelee pro-interleukiini-1β: ta kypsän IL-1β: n muodostamiseksi, joka on keskeinen välittäjä tulehdusreaktiolle.

Caspase-1 vastaa myös muiden interleukiinien, kuten IL-18: n ja IL-33: n, käsittelystä, jotka osallistuvat tulehdusvasteeseen ja luontaiseen immuunivasteeseen.

Soluproliferaatiossa

Monilla tavoilla kaspaasit osallistuvat solujen lisääntymiseen, erityisesti lymfosyytteihin ja muihin immuunijärjestelmän soluihin, jolloin kaspaasi-8 on yksi tärkeimmistä mukana olevista entsyymeistä..

Caspase-3: lla näyttää myös olevan funktioita solusyklin säätelyssä, koska se kykenee käsittelemään inhibiittori-sykliini-riippuvaa kinaasia (CDK) p27, joka edistää solusyklin induktiota.

Muut toiminnot

Jotkut kaspaasit osallistuvat solujen erilaistumisen etenemiseen, erityisesti soluihin, jotka tulevat postmitoottiseen tilaan, jota joskus pidetään epätäydellisenä apoptoosiprosessina.

Kaspaasi-3 on kriittinen lihassolujen asianmukaisen erilaistumisen kannalta ja muut kaspaasit ovat myös mukana myeloidien, monosyyttien ja erytrosyyttien erilaistumisessa.

viittaukset

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B. ja Bhat, G. K. (2008). Caspases - Päivitys. Vertaileva biokemia ja fysiologia, osa B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M. ja Yuan, J. (2003). Kymmenen vuoden kaspaasit. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M. & Kaufmann, S.H. (1999). Nisäkkäiden kaspaasit: rakenne, aktivointi, substraatit ja toiminnot apoptoosin aikana. Biokemian vuosikatsaus, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. painos). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Kaspaasit: tappajaproteaasit. TIBS-arvostelut, 22, 299 - 306.
  6. Stennicke, H. R., ja Salvesen, G. S. (1998). Kaspaasien ominaisuudet. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.